Manuela Kustermann ha cominciato a recitare giovanissima, nel 1963, diretta da Carmelo Bene: era Ofelia in "Amleto" di William Shakespeare. Ha impersonato ruoli classici ed è stata icona dell'avanguardia non solo romana nel decennio tra il 1960 ed il 1970, legando il suo percorso artistico al regista Giancarlo Nanni, con cui dirige dal 1989 il Teatro Il Vascello. Prima donna in Italia ad incarnare la parte del protagonista maschile di "Amleto", nel 1975.

Tra i tanti titoli, "A come Alice", ebbe tale successo che dal debutto nel 1970 ha continuato a restare in repertorio (allestimento più recente nel 1996). Dal 2001 la Kustermann firma anche alcune regie. Ha lavorato soprattutto in teatro, concedendosi poco al cinema: nel 2007 ha partecipato al lungometraggio "Cardiofitness" con la regia di Fabio Tagliavia e, tra gli sceneggiatori, Marco Ponti.